近期随着对莲花清瘟胶囊治疗新冠肺炎疗效的广泛质疑，也将辉瑞治疗新冠药物Paxlovid推上了风口浪尖，大众不免怀疑既然我们的中成药疗效不能确定，那辉瑞新药Paxlovid呢，它的疗效就可靠吗？如何能相信它一定就是有效的药物呢？还宣传为特效药，这个明显有问题。其实世卫组织已于近期批准在高风险患者中使用Paxlovid，强烈推荐其用于未接种疫苗、年龄较大和免疫抑制的轻中度患者。我这就来扒扒Paxlovid的前世今生，也就是为何它能获得全世界认可，并迅速进入中国市场，还能让捉襟见肘的中国医保全额买单。
新冠疫情暴发后，全世界相关的科学家几乎都投入了寻找有效治疗新冠肺炎的行动中，前后进行了数百项临床试验，绝大多数都集中于已上市的老药，结果实在不尽人意，并未取得期望的结果，包括人民的希望瑞德西韦虽有一定的疗效，但因需要静脉给药而限制了其早期应用，疗效有限。
要知道辉瑞的新冠治疗药物Paxlovid是否确有疗效，我们首先需要知道新冠病*的本身的特性。
年初发现新冠病*后，科学家们迅速明确了该病*的基因序列以及结构，发现新冠病*是由病*RNA和四种结构蛋白组成（如下图），疫苗的设计和抗病*药物的研发均是基于该病*的基因序列及结构而来。
其中，刺突蛋白(Spike)主要负责与宿主细胞受体结合，介导病*的入侵；包膜蛋白(Envelope)和膜蛋白(Membrane）主要参与病*复制装配和出芽过程；核衣壳蛋白(Nucleocapsid)包裹病*基因组，形成核蛋白复合体。
由于病*没有其他结构，在体外是无法复制的。病*必须进入宿主细胞，在细胞内释放出病*RNA，病*RNA嵌入宿主细胞中的核糖体翻译成为两条多聚蛋白pp1a和pp1ab，这两种多聚蛋白需要在3CL蛋白酶和PL蛋白酶作用下水解，再进行复制-转录，重新翻译合成病*的结构蛋白，这就是病*在人体内的复制过程。
而3CL蛋白酶负责多聚蛋白11个位点的切割,产生非常重要的结构蛋白，这些结构蛋白是病*生存繁殖所必需，因此认为3CL是新冠病*的主蛋白酶。科学家们设想设计一种抑制3CL蛋白酶的活性的小分子药物，可以干扰病*复制过程，而达到抗病*的效果。目前针对3CL蛋白酶抑制剂的研究是热点。
而3CL蛋白酶的特点是在人体内没有同源蛋白，这提示将其3CL蛋白酶抑制剂不太可能“误伤”人体蛋白结构，应该具有较高的安全系数。
辉瑞公司在年SARS暴发时曾研发出了PF-，因当时中国迅速扑灭了新冠肺炎而未派上用场。
年初新冠疫情暴发。研究表明，新冠病*与SARS病*具有密切相关性，这两种病*的3CL蛋白酶在与底物结合的序列%相同，这提示对SARS病*的3CL蛋白酶有抑制作用的药物对新冠病*的3CL蛋白酶应该也有抑制作用。
辉瑞重新捡起化合物PF-1，随后的研究结果表明，PF-1对新冠病*3CL蛋白酶的强效抑制效果。
辉瑞公司经过对PF-1的一系列近十余次的层层改造后，使其不但具有优良的抗病*活性和代谢稳定性，还能够变成口服制剂，其在细胞模型中的抗病*活性和渗透性都有了显著提升，在小鼠和猴模型的测试中，展现出了较好的药代动力学性质。
不断改造后的临床候选药物具有结构相对简单、便于工业生产合成、吸收性更好等优点。
经过改造后的物质就变成了具有广泛抑制3CL蛋白酶活性的小分子物质PF-。
检测PF-在体外对表达ACE2的人腺癌来源的肺泡基底上皮细胞（A）和分化正常的人支气管上皮细胞（dNHBE）中的病*复制的影响，发现在两种细胞模型中PF-对病*复制都有强烈抑制效果。
在小鼠新冠肺炎的动物模型中，PF-的体内也可以有效降低感染鼠肺部病*浓度，同时能够明显改善感染小鼠的多灶性肺部病变。
临床前安全性和药物代谢特征检测发现，化合PF-具有较高的安全性和选择性，在体外的遗传*性研究中，未显示出致突变或致裂变的*性。
在猴新冠模型中，发现联用细胞色素PA4酶（简称CYP3A4）的抑制剂Ritonavir（RTV），PF-可减小其代谢清除率，改善其生物利用度与药代动力学。
在随机、双盲、安慰剂对照的健康受试者中，PF-具有较高的安全性及耐受性，与RTV共同给药时，可显著增加其血浆浓度，展示出了良好的临床应用前景。辉瑞将Ritonavir和PF-组合成复方抗病*药物Paxlovid，进行临床II/III期研究。
年11月5日，新冠口服药物Paxlovid的三期临床结果表明，轻中度新冠患者在确诊三天内服用该药，住院或死亡风险可降低约89%。如此积极的临床结果，独立数据监查委员会建议提前结束临床试验，于11月16日正式向美国FDA提交紧急情况下的上市申请。辉瑞相关负责人说，“该结果比我们能够梦想到的最好的结果都好，希望该药帮助我们回归正常生活与终结疫情”。美国总统拜登也表示，该药有望成为我们手中用于对抗新冠的一个有效工具。
很显然，辉瑞这款药是多领域科学家近20年努力的结果，是药物化学家、药理学家、病*学家密切合作，多方面经验积累的结果，再通过计算机辅助，反复改造药物，并最终取得一个具有令人满意疗效的药物。
Paxlovid的出现能否象青霉素对抗细菌感染，让大众告别惧怕新冠感染的时代，我们在憧憬中。相信科学才能让我们少些犹豫，少受骗上当，少拿自己的健康去*。
这药发明创造困难，但仿制其实并不难，我们国家的药厂能仿造，但这药物有专利期。将来的前景是通过中国人多走量来压低价格。在二战时期青霉素也是天价，有钱也不一定能买到，现在青霉素只有几毛钱一支。未来降价是必然，只是通过什么手段来降药价的问题了。
这药存在的另一个问题是，它对轻中度有效，在发病前三天内用药疗效好，而对重度及发病时间长者疗效差，因为根据它的作用机制，它可以抑制病*在细胞内的复制，从而减轻发生重症及住院的几率。而重症发生是由于病*大量复制后启动了人体的免疫反应，导致体内发生过强的免疫反应，是一系列炎症细胞因子风暴造成的损伤，所以Paxlovid对过强的免疫反应无效，对炎症过程及造成的后果无效，真有患者发生呼吸窘迫是不能完全依靠这药的。
我们国家自3月份已经采集数万支投入临床应用，应严格追踪这些个体用药的信息，对其用药结果进行再评价。一是为改善临床治疗方案提供依据，二是进一步筛选用药人群，就是轻型用药和不用药到底有何差距，以达到精准用药，减少医保浪费的目的。
另有人在网上提出，让莲花清瘟胶囊和Paxlovid进行临床疗效对比就是关公战秦琼，从都宣称二者可以治疗新冠肺炎来讲，是有可比性，但从作用机制及分子结构来看，二者完全不在一个层次上，莲花清瘟胶囊离治疗新冠肺炎有效还有相当的距离，它是一个大杂烩，连作用和副作用都没搞清楚的一堆植物，而Paxlovid是非常精细的药物，是针对病*分子作用结构靶点专门设计出来的，精准度超高，二者实在离的有点远。如果莲花清瘟胶囊仅有退热作用，那何不应用成份明确便宜数倍的布洛芬退热呢？
对于无症状核酸阳性者，仍不建议应用任何药物进行预防治疗，病*不在体内增殖没必要用药。新冠病*一个比较明显的特点是虽然传染性强，但它会随时间迁移能自动清除。
上海疫情依旧让人揪心，造成了多少人生活不便，多少人离家去战疫。既使我们不在上海，其实也不同程度受到影响，不停测核酸。我们每个人都翘首以待能有药物来充当解放我们的角色，其实仍有很多科学家在努力寻找更为有效的药物。
愿疫情的阴影早日散去，愿国泰民安！