本文刊于：中国体外循环杂志，，19(1)：18-21
作者：*瑾瑾，叶莉芬，林茹
单位：杭州，浙江大医院心脏中心国家儿童健康与疾病临床医学研究中心
摘要
目的介绍体外膜氧合(ECMO)中血栓形成的判断和处理临床经验，提高对小婴儿ECMO出凝血管理的认识水平，减少血栓栓塞并发症。方法回顾分析1例小婴儿先天性主动脉弓缩窄术后体外循环脱机困难行静脉-动脉(V-A)ECMO中并发主动脉插管内血栓及肢体血栓栓塞，结合相关病例报告文献分析该并发症的诊断、原因及处理。结果患儿成功撤离ECMO出院，右上肢和双下肢的血栓消退，但左手1～5指坏死截指，ECMO中并发少量硬膜下出血。年1月至年10月期间英文文献病例报告儿童ECMO中血栓形成5例，中文未见文献报道。结论动脉插管内血栓形成是V-AECMO的严重并发症，及时更换ECMO管路和插管或许能减少体循环栓塞症状，安全有效的溶栓策略还有待于临床经验积累。
先天性心脏病术后心肺转流(cardiopulmonarybypass，CPB)脱机困难是新生儿和小婴儿静脉-动脉体外膜氧合(veno-arterialextracorporealmembraneoxygenation，V-AECMO)的主要适应证[1]，尽管ECMO技术有了很大提高，出血和血栓形成仍然是ECMO的主要并发症[2-3]，与死亡率和致残率相关[4]。本文报道1例小婴儿先天性主动脉弓缩窄(aorticcoarctation，COA)术后CPB脱机困难建立V-AECMO，运行中并发主动脉插管内血栓及肢体血栓栓塞，着重介绍血栓并发症的判断、原因分析及处理，并复习儿童ECMO抗凝策略和监测相关文献，旨在提高对小儿ECMO出凝血的认识水平，减少出血和血栓并发症的发生。
1临床资料与方法
1.1病例资料患儿男，87d，体重4.5kg，于年4月2日因COA合并房间隔缺损(atrialseptaldefect，ASD)及动脉导管未闭在静吸复合全身麻醉、深低温顺行脑灌注CPB下行COA矫治，全身灌注恢复后复温期间行ASD修补术，选择性脑灌注期间鼻咽温18～20℃，流量30ml/(kg·min)。主动脉开放心脏自主复跳后上肢血压98/65mmHg，下肢血压62/45mmHg，但CPB撤离过程中血压不能维持，调整血管活性药无效，两次脱离CPB失败后转为ECMO。CPB时长min，主动脉阻断时间95min，选择性脑灌注时间45min。
1.2ECMO方法采用原CPB插管(右房-升主动脉)和德国MEDOS套包、JOSTRA离心泵建立V-AECMO，起始流量0.36L/min，调整血管活性药为：多巴胺5μg/(kg·min)，多巴酚丁胺5μg/(kg·min)，肾上腺素0.02μg/(kg·min)，调整呼吸机参数为：氧浓度分数40%，呼吸频率20次/min，潮气量4ml/kg，呼气末正压4cmH2O。ECMO刚建立时因创面渗血较多暂不抗凝，给予鱼精蛋白中和肝素，补充纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)1g和血小板5U，每2h监测活化凝血时间(activatedclottingtime，ACT)，待ACT下降到s以内，胸液引流量减少时开始给予肝素(表1)。
表1ECMO期间肝素剂量和抗凝监测值
注：INR：国际标准化比值
ECMO后52h突然出现ECMO流量为零，经调整泵速、扩容试验及调整静脉插管位置后仍没有流量，钳闭动脉端管路，打开主动脉插管侧孔未见血液流出，证实主动脉插管梗阻。立即更换插管，拔出后见插管完全血栓堵塞，更换插管后流量恢复，但同时发现左手指端紫黑色淤斑、凉，茶色尿，4h后四肢瘀斑，左手瘀斑延伸到手腕，手指头发黑(图1)，尿酱油色，考虑肢体栓塞及溶血，决定更换系统。换系统后尿色变清但肢体瘀斑血栓仍进展，当时由于Fib低(换系统前0.52g/L，换系统稀释后未测)，血小板(1.7～2)×/L，活化凝血时间(activatedclottingtime，ACT)＞s，暂停肝素。联系血小板未果，输Fib1g，2h后复查ACT为s，开始给普通肝素5U/(kg·h)，逐渐增加到10U/(kg·h)，保持ACT～s，部分凝血酶时间(activatedpartialthromboplastintime，APTT)1～1.5倍同时用低分子右旋糖酐(10ml/kg)每日一次以改善微循环。
图1左手及腕部瘀斑
1.3文献复习通过检索PubMed、Medline，检索关键词“ECMOandthrombosiscase”；检索万方数据库，关键词“ECMO和血栓”，年1月至年10月期间英文文献病例报告儿童ECMO中血栓形成5例(表2)，中文未见报告。
表2儿童ECMO血栓形成.1～.10文献检索结果
注：MAS：胎粪吸入综合征；PH：肺动脉高压
2结果
ECMO后撤机成功并关胸，ECMO撤离后继续给予普通肝素10U/(kg·h)抗凝治疗9d，之后改用低分子肝素(0.3ml，每12h一次)抗凝治疗21d，继续应用低分子右旋糖酐11d。撤离后第二天头颅B超发现左额叶硬膜下出血，神经系统体检未见阳性体征，经处理后右上肢和双下肢的瘀斑消退，但左手1～5指坏死，ECMO撤离后18d后全麻下行左手1～5指截指、左前臂削痂、清创、植皮，ECMO撤离后52d后出院。
3讨论
儿童ECMO出血和血栓并发症相关因素很多，如患儿的疾病状态、抗凝策略选择、实验室抗凝监测条件、人工体外管路等，确切的发生机制还不明确[10]，达到理想的抗凝平衡以避免出血和血栓并发症极具挑战。年国际体外生命支持组织报道自以来儿童心脏辅助ECMO肢体血栓并发症发生率2.2%[1]，Dalton等[10]报道儿童ECMO血栓形成总体发生率37.5%，其中肢体血栓发生率3.3%，动脉插管血栓1.2%。近十年的文献5例儿童ECMO中血栓形成案例报道均是6个月以下的小婴儿(4例新生儿)[5-9]，提示低龄低体重患儿ECMO中血栓形成风险较大。处理方法主要包括手术取栓、导管介导碎栓和溶栓，实施难度大，疗效差。
血栓形成的主要原因有抗凝不足、高Fib和Ⅷ因子水平、肝素抵抗、血小板激活等[11]，目前，普通肝素仍是全球几乎%的ECMO中心首选的抗凝剂[12]，指导肝素用量的实验室监测方法主要包括ACT、APTT、抗凝血酶Ⅲ活性(antithrombinⅢactivity，ATⅢ)、活化Xa抗体活性(anti-factorXaactivity，anti-Xa)以及血栓弹力图，每种方法都有其优势和局限性。ACT值受肝素、血小板计数和功能、Fib值等影响，新生儿及小婴儿凝血功能不成熟，ATⅢ活性低，易致肝素抗凝不足，应在补足血小板和Fib的基础上参考ACT值指导肝素用量。Anti-Xa与肝素剂量的相关性最强，可以用来估计体内肝素量，但与临床结果并不相关，有条件的单位可综合分析以上监测指标指导精准抗凝，笔者认为抗凝不足和ECMO流量相对较低可能是小婴儿ECMO中易发生血栓的主要原因。
目前各中心的抗凝策略尚未达成一致，没有形成儿童ECMO抗凝指南[13]。目前被接受程度较高的抗凝策略是ECMO插管时一次性给予负荷量肝素50～U/kg，待ACT降到s以下，泵入肝素10～20U/(kg·h)，维持血小板计数×/L以上，Fib1.0g/L以上，ACT～s[14]。
本例患儿为CPB心脏术后ECMO，ECMO初期出血风险大[15]，首要目标是止血，因此ECMO建立当天未给予肝素，甚至鱼精蛋白中和肝素、补充血小板和Fib止血，但ECMO后15hACT在～s、APTT39s持续4～6h，未达到抗凝目标，可能是导致血栓形成的主要原因。
本例血栓形成最直接的表现是ECMO流量短时间内下降到0，扩容不能改善，此时应高度怀疑ECMO管路堵塞，体外管路的血栓比较容易直视发现，较难明确的是动静脉插管和氧合器内血栓，单中心研究报道氧合器血栓发生率7.8%，静脉插管血栓发生率1.0%，动脉插管血栓发生率1.2%[11]。B超可以协助诊断，但需要B超医师对ECMO病理生理有一定了解，另外可以通过开放管路不同部位的侧孔观察是否有血液流出来判断插管是否堵塞；通过监测膜肺前后及动脉插管侧孔的压力变化协助判断血栓形成部位。
插管血栓导致ECMO无法运行是ECMO的严重并发症，对于低体重儿童，股部血管过细无法满足流量需求，中心插管出血和感染风险大，可供选择的插管部位只有颈部血管，发生血栓时更换难度大，若病情允许可尝试停机改为传统治疗。所幸该病例是中心插管，更换相对容易。发现严重的管道血栓后建议更换整套系统，如果只更换局部必须密切