LRRC15(LeucineRichRepeatContaining15)，富含15个亮氨酸的重复序列，是一种I型跨膜蛋白，属于LRRC超家族的成员之一。LRRC15蛋由六个结构域组成，主要包括：信号肽、特征性的富含亮氨酸重复序列(LRR)N端结构域、15个LRR、C端结构域、一个跨膜结构域和一个短细胞质结构域。
LRRC15参与蛋白质-蛋白质和蛋白质-基质相互作用，以及各种细胞过程的信号转导，受TGFβ调控。LRRC15是肿瘤和其基质的共享抗原，不仅高表达于间充质衍生的肿瘤细胞（如肉瘤，胶质母细胞瘤和黑色素瘤），也在乳腺癌，头颈部，肺和胰腺肿瘤微环境中的基质成纤维细胞中过表达。
另外，已有研究表明，LRRC15+成纤维细胞标记水平升高与多种实体瘤类型中抗PD-L1疗法反应不良相关；因此，除了单药以外，靶向LRRC15的疗法与免疫治疗相结合也可以改善患者的预后。
ADC靶向肿瘤微环境中不同类型抗原(图片来源：CancerResearch)
02LRRC15的临床转化2.1艾伯维Abbvie
LRRC15靶点赛道，艾伯维LRRC15ADC进展最快，当前已完成I期首次人体临床研究（NCT）。
ABBV-是由艾伯维公司研发的一种人源化抗LRRC15ADC，*素为MMAE，DAR为2，用于晚期实体瘤治疗（包括肉瘤、头颈癌、鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢癌等）。
ABBV-中的LRRC15特异性单克隆抗体能够在肿瘤微环境中高效输送MMAE药物有效载荷。一旦递送到LRRC15+基质，细胞渗透性MMAE药物会扩散到周围的肿瘤细胞中，从而引起靶向旁观者反应，杀死增殖的肿瘤细胞并最终导致肿瘤缩小。
I期临床研究由两部分组成：剂量递增和剂量扩大。45名患者接受单药治疗剂量递增（每2周0.3至4.8mg/kg给药），然后以3.6mg/kg进行剂量扩展；其中包括27名晚期肉瘤患者（10例未分化多形性肉瘤、10例骨肉瘤、7例其他肉瘤）。
I期首次人体研究设计(图片来源：CancerResearch)
研究显示，ABBV-具有良好的耐受性，与其他MMAEADC相比具有良好的安全性。ABBV-在接受3.6mg/kg治疗的骨肉瘤和未分化多形性肉瘤患者中观察到初步的抗肿瘤活性，总体缓解率为20%。
晚期肉瘤患者的缓解反应(图片来源：CancerResearch)
不过，ABBV-在非肉瘤患者中的疗效有限，仅1名患者达到部分缓解。在肉瘤患者中看到较高缓解率的一个原因可能是，在肉瘤中，LRRC15除了在肿瘤基质中表达外，也在一些癌细胞上表达；与一些LRRC15仅在基质细胞上表达的肿瘤类型相比，直接递送到肉瘤癌细胞的细胞*性MMAE有效载荷可能更多。
此外，艾伯维还正在临床前研究中探索其他的LRRC15ADC。LRRC15-PNU*素为蒽环类衍生物PNU-，蒽环类药物是骨肉瘤的标准治疗。
在骨肉瘤临床前模型中，LRRC15-PNU显示出有希望的结果，治愈率在40%至%之间。这些结果表明，可以对LRRC15ADC进行不同的设计，向肿瘤微环境提供不同的有效载荷，以特异性地靶向不同的癌症类型。
LRRC15-PNUADC显著抑制了小鼠体内的骨肉瘤（图片来源：PediatrBloodCancer）
2.2QLSFBiotherapeutics
艾伯维ABBV-能够抑制肿瘤生长，但它可能主要针对肿瘤细胞具有杀伤作用，对于表达LRRC15的基质细胞效果有限。齐鲁制药利用双特异性抗体，探究了T细胞介导的免疫治疗在LRRC15表达肿瘤基质上的潜力。
年的AACR会议上，齐鲁制药美国子公司QLSFBiotherapeutics公布了LRRC15/CD3双特异性抗体QL的临床前数据。
QL以Fc端静默的单克隆IgG抗体为骨架IgG样双抗，消除了FcγR依赖性功能。
体外研究中，QL能够与CD3和LRRC15高亲和力地结合，并且在LRRC15+肿瘤细胞中显示出强劲的T细胞激活、增殖并促进了肿瘤细胞的裂解；而不影响不表达LRRC15的细胞。
在小鼠异种移植模型中，QL成功抑制了肿瘤的生长，即便是LRRC15基质细胞表达更多的肿瘤类型；在食蟹猴的*理学研究中，QL显示出良好的稳定性和半衰期，以及耐受性，进一步突出了QL的治疗潜力。
LRRC15/CD3双抗体内疗效研究(图片来源：QLSFBiotherapeutics)
2.3Radiopharm
专注于放射性药物的Radiopharm在今年4月获得了加州大学洛杉矶分校开发的LRRC15抗体DUNP19。Radiopharm未来可能将DUNP19应用于放射性核素偶联药物（RDC）的开发。
DUNP19具有双作用肿瘤靶向的同类首创疗法，能够同时杀伤肿瘤细胞和微环境细胞，用于大多数实体瘤。FDA已授予LRRC15抗体DUNP19孤儿药名称（ODD），用于治疗骨肉瘤患者。
针对LRRC15靶点的开发除了上述三家企业之外，上个月底，基因泰克在著名期刊Nature上发表了关于LRRC15的基础研究，分析了LRCC15蛋白在肿瘤生长中的临床意义。研究结果表明LRRC15在肿瘤细胞抵抗人体免疫系统攻击的方面起着关键作用；有力地支持了LRRC15靶向治疗方法的开发，并提供了作用机制相关见解。
SUMMARY小结艾伯维ABBV-在临床上的初步结果，已证明了新靶点LRRC15作为实体瘤治疗的可行性。
不过。当前仍需要对LRRC15的作用方式以及其参与疾病的具体机制有更深入的认知，才能在该靶点的药物研发中找到合适的切入点，为最终取得临床突破奠定基础。
参考资料：1.LRRC15+myofibroblastsdictatethestromalsetpointtosuppresstumourimmunity.