导语：先天性肾性尿崩症是一种罕见的遗传性疾病，先天性肾性尿崩症有三种不同的遗传方式，可由两个基因突变引起，包括占所有病例90%的AVPR2基因和占其余10%的AQP2基因。当病例由AVPR2基因突变引起时，以X连锁隐性遗传方式（MIM）遗传。当由AQP2突变引起时，以常染色体隐性遗传（MIM）和不太常见的常染色体显性方式（MIM）遗传。
一、了解肾性尿崩症患者的临床症状，患儿多以多尿、代偿性多饮等为主
所有肾性尿崩症患者都有大致相同的临床表现，肾性尿崩症患者出生时体重正常，母乳喂养的婴儿通常发育良好，不会出现脱水症状。这是因为人乳中的盐和蛋白质含量低，因此肾渗透压负荷低。用牛乳配方乳喂养使肾脏的渗透压负荷增加，导致对自由水的需求增加。
因此用牛乳配方乳喂养的婴儿比母乳喂养的婴儿更容易或相对较早地出现高钠血症性脱水。厌食、呕吐、喂养困难、易怒、发热、体重增长缓慢通常是最初的非特异性症状，肾性尿崩症患者尿液浓缩障碍从出生时就存在，但通常在出生后几周内出现相应的临床表现。随着时间推移，患儿以多尿、代偿性多饮等不太容易被发现的症状为主。
多尿导致了患儿严重脱水，表现为皮肤干燥松弛、皮肤弹性差、眼窝凹陷、眶周褶皱增加、前囟门凹陷和舟状腹。间歇性高热是脱水的常见并发症，癫痫发作是脱水较少见的并发症，在治疗过程中如果补液太快可能会诱发癫痫发作。
一般来说，脱水和发热发生在婴儿时期，便秘是肾性尿崩症儿童时期的常见症状。夜尿症和夜间遗尿症是儿童后期的主诉，肾积水、膀胱功能障碍常发生在未规律治疗的青少年患者身上。
二、如何治疗先天性肾性尿崩症？治疗药物多年来一直在调整，效果迥异
1、传统药物治疗
补充适量的水及低盐饮食是治疗先天性肾性尿崩症病关键。先天性肾性尿崩症的治疗药物多年来一直在调整，标准治疗方法是使用氢氯噻嗪联合阿米洛利和吲哚美辛，但这些治疗仅限于减轻多尿症状。除了这些药物之外，最近的研究也发现了新的潜在治疗方案。
2、潜在药物治疗
（1）药物分子伴侣
药物分子伴侣是一种可以扩散到细胞内并作为分子支架的小分子，这些物质具有高度的特异性，充当折叠受体、酶、离子通道或其他蛋白质的模板，它的作用结果是错误折叠的蛋白质可以绕过内质网质量控制系统，从内质网滞留中拯救出来，使错误折叠的突变蛋白在细胞内正确折叠和传递。
最广泛研究的V2R突变的类型是第二类突变，它导致蛋白质突变体在内质网中滞留。正常情况下，GPCRs在内质网中受到严格的质量控制系统的控制。控制系统确保只有正确折叠的蛋白质才能进入通向质膜的途径，该系统由保留错误折叠蛋白质的蛋白质伴侣和参与催化折叠过程的酶样蛋白质组成。
点突变可能导致错误折叠的致病蛋白质的产生，这些蛋白质不能到达它们在细胞中发挥功能的地方，尽管它们可能保留功能，但它们被控制系统保留在内质网中。这一现象提出了一种治疗方法，伴侣蛋白可以导致有功能的AVP受体突变体的质膜表达增加。
（2）前列腺素E2受体激动剂
一些干预措施可能绕过V2R激活，以便为蛋白激酶A介导的AQP2易位产生环磷酸腺苷信号，使尿液浓缩独立于V2R。在肾集合管中，局部产生的自分泌和旁分泌因子，包括缓激肽、三磷酸腺苷、腺苷、内皮素、一氧化氮和前列腺素E2也可以调节水的渗透性。
有研究已证实前列腺素E2受体EP4通过环磷酸腺苷和蛋白激酶的激活促进AQP2易位，此外，它还以环磷酸腺苷反应元件结合蛋白依赖的方式诱导表达。这一发现表明，不管尿崩症是哪种类型，EP4受体激动剂是治疗的潜在药物。
（3）二甲双胍
最近发现，在二甲双胍刺激下，单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）能够磷酸化大鼠集合管顶端膜的AQP2和尿素转运蛋白（UT-A1）。二甲双胍作为AMPK的激活剂，增加了顶端膜上AQP2的表达，促进集合管进行水的重吸收及尿液浓缩。
（4）厄洛替尼
厄洛替尼是一种分子靶向抗肿瘤药物，单药适用于表皮生长因子受体基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。目前在高通量化学筛选试验中发现，在锂诱导的肾性尿崩症模型中。
厄洛替尼能有效刺激AQP2易位，并以与环磷酸腺苷无关的方式将尿量减少45%。目前二甲双胍和厄洛替尼治疗肾性尿崩症仅限于动物研究，应尽早开始临床药物试验，使各种类型的尿崩症患者从中获益，提高生活质量。
（5）西地那非
环磷酸鸟苷（GMP）介导的信号通路的激活可导致AQP2易位，给予cGMP磷酸二酯酶5型抑制剂西地那非可显著增加AQP2在管腔膜上的表达。西地那非诱导细胞内降钙素基因相关肽水平升高，使AQP2质膜表达不依赖于V2R活化。
（6）米拉贝隆
绕过V2R诱导的AQP2易位的另一种治疗途径是刺激β3肾上腺素能受体，肾上腺素能受体β3也在集合管中表达，经证实，选择性β3受体激动剂BRL（一种体外合成的化合物）刺激后，在集合管主细胞中诱导环磷酸腺苷信号和AQP2易位，并增加Na+-K+-2Cl离子通道的活性。
AVPR2缺陷动物使用BRL后促进了尿液浓缩。一种选择性肾上腺素能β3受体激动剂米拉贝隆已被应用于治疗膀胱过度活动症，该药物对肾性尿崩症患者症状的潜在改善作用有待进一步研究。
（7）辛伐他汀
另一种有潜在治疗价值的药物是辛伐他汀，最近证明它能够减少高胆固醇血症患者的尿量并增加尿渗透压，最近的一项临床研究评估了西地那非、二甲双胍和辛伐他汀对健康志愿者的AVP非依赖性尿液浓缩的影响。
只有辛伐他汀对尿液渗透压有影响，进一步需要解决的问题是药物联合使用对肾性尿崩症患者的潜在影响。关于肾性尿崩症的潜在药物及基因治疗方法仍在进一步研究当中。
结语：V2R通常对加压素有反应，并刺激浓缩尿液和维持水分稳态的机制。当V2R的功能由于突变而丧失时，就会导致肾性尿崩症。目前治疗仅仅是控制出入量平衡和维持电解质平衡。患者必须喝大量的水来抵消丢失的水分，因为高尿量可能导致脱水和血钠水平升高，这是一种需要终身治疗的慢性疾病。