1、小核酸药物概述—引领生物医药变革
1.1向阳花木易为春，小核酸药物优势显著
讲到堪称生物医药第三次革命的核酸药物就不得不提到中心法则。中心法则是指遗传信息从DNA传递给RNA，再从RNA传递给蛋白质的转录和翻译的过程，以及遗传信息从DNA传递给DNA的复制过程。这是所有有细胞结构的生物所遵循的法则。核酸药物就是有别于传统药物，直接作用在DNA或者RNA层面的药物，本报告重点分析在核酸药物中碱基较少（往往小于30nt）的小核酸药物。
基于RNA和DNA的核酸药物较之传统药物更有优势。目前，小分子和蛋白质是生物制药主流的两大类药物。小分子药物通过竞争性结合抑制靶蛋白，而基于蛋白质的药物（例如抗体）可以与多个靶标高度特异性结合。相较于抗体药物，小核酸药物可选择靶点更为丰富，特别是针对一些蛋白药物难以成药的一些基因，而且短序列的一些核酸药物通常是可以进行化学合成，制备相对简单一些，更容易保证合成可得性和批次间稳定性。
作为核酸药物中的代表，小核酸药物展现了极大的潜力，包含反义寡核苷酸（ASO）、小发卡RNA（shRNA）、小干扰RNA（siRNA）。小核酸药物从基因水平开始治疗，相比蛋白药物有明显的优势。传统小分子化合物的发现过程中，先导化合物的发现存在比较大的偶然性，而小核酸药物的最大优势是，只需要针对小核酸药物的基因开发合适的序列，就可以开发成为新的药物，该途径避免了研发过程中的盲目性。确定了小核酸药物的靶标序列后，其流程较快，且耗时明显更短，而且小核酸药物的生物特异性也是非常高的。多年来，小核酸的化学修饰与递送系统改进不仅增强了特异性和功效，而且减少了副作用。近年来，小核酸药物因其独特的优势已成为治疗各种疾病的有前途的工具。
1.2小核酸药物的发展现状
小核酸药物目前主要分为反义寡核酸药物（ASO）、RNA干扰药物（siRNA，miRNA），由于miRNA目前尚无获批药物，故本报告将集中于ASO与siRNA这两类小核酸药物的分析。从获批情况上来看，自小核酸类第一个药物Vitravene上市以来，小核酸行业已经历了20年的时间，迄今为止一共有10个RNA的药物上市，而且由于行业技术以及监管的逐步成熟，近年来小核酸类药物的审批有了明显的加速。年以前小核酸领域仅有2款药物上市，在年至今，已经先后有6款药物上市。
目前，从治疗领域来看，小核酸药物研发的重点治疗领域包括杜氏肌营养不良、肿瘤、囊性纤维化等各类疾病。由于小核酸药物兼具基因修饰和传统药物的双重特点，故未来将在多个领域大展身手，预计在基因遗传性疾病和病*感染性疾病领域中将有不俗表现。
目前小核酸药物已有多款药物获批，并且在商业上取得了一定的成功。成功的代表药物是ASO药物Nusinersen，用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)，截至年底，其累计销售额为47亿美元；另外，目前批准的两种siRNA药物Patisiran和Givosiran也都取得了极好的销售额，Patisiran在年上市的第一年销售额已超过1.5亿美元。
2、小核酸药物的作用机理与研发趋势
2.1ASO与siRNA药物作用机理（略）
2.2ASO与siRNA的管线研发现状
对于ASO药物，目前ASO药物全球研发尚处行业发展期，由于行业进入门槛较高，全球实验室阶段后的项目不足个，其治疗领域主要集中于肿瘤、神经与肌肉疾病。就行业集中度而言，头部公司Ionis、Sarepta、WAVElife等公司均有较长时间的积淀，行业集中度相对较高。这主要是因为ASO药物体积相对较小、亲水性较低，有一定的通过胞饮直接进入细胞的能力，行业早期大多采用对ASO直接化学修饰（降低递送效率以换取更简单的成药性）的方式进行药物改造，因而更容易使得早期进入行业的企业形成专利。但是，近年来随着新型递送系统的出现以及单纯化学修饰的ASO递送效率仍难以让人满意，一批以递送技术为切入点的生物医药企业正在进入ASO领域。
对于siRNA药物，与ASO类似，目前siRNA药物全球研发尚处行业发展期，全球实验室阶段后的项目大约个，整体发展态势良好，其治疗领域主要集中于肿瘤、神经与眼科。就行业集中度而言，头部公司Alnylam、Dicerna、Arrowhead等公司均有较长时间的积淀，行业集中度相对较高。由于siRNA分子量相较于ASO更大，且电荷性更强，siRNA更难依靠自身进入细胞，所以siRNA药物对于载体的要求更高，这也是为何siRNA药物获批相较于ASO药物更晚的一大原因。目前，siRNA领域头部的企业都基于自身的技术特点，有自己或者授权引进了递送平台，递送技术是生物医药企业进入siRNA领域的一大切入点。
2.3小核酸药物化学修饰发展趋势
天然存在的小核酸具有较差的稳定性和非常低的特异性，并且在体内具有许多副作用。化学修饰是增强小核苷酸药物递送的有效方法之一。磷酸骨架，核糖部分和碱基本身的修饰已被广泛采用，以改善寡核苷酸药物的类药物性质，从而增强递送。
具体而言，利用修饰来改善寡核苷酸的药代动力学，药效学和生物分布。对于某些治疗方式的功能性，还需要特定的修饰方式。例如，2-OMe和硫代磷酸酯（PS）修饰的组合促进了与胆固醇结合的siRNA的全身给药，并在体内实现了有效的基因沉默，例如2-OMe和2-F的组合已用于ONPATTRO；采用硫代磷酸酯（PS），2-OMe，2-F和2-deoxy修饰的inclisiran（ALN-PCSsc）亦被用于治疗高胆固醇血症。目前，Alnylam，Arrowhead，Silence，Dicerna等头部企业在自身ASO与siRNA管线成药性设计时都采用了多种化学修饰并用的方法以增加其药物的成药性，并且随着对于核酸序列以及化学修饰认知的加深，对于核酸的化学修饰也经历了从最早的不修饰到部分修饰，再到现在的全修饰。
目前，对于核酸的化学修饰经过了数十年的发展，已经发展出了3代技术。最常用的化学修饰是第一代的硫代磷酸酯和第二代的甲基膦酸酯。膦酸甲酯不带电，因此比天然DNA或RNA更具亲脂性，并且可以更好地穿透细胞。但是，甲基膦酸酯的溶解度一直是个问题，常与膜结合，仅有较少修饰后小核酸能进入细胞质内。因此，后续又产生了第三代PNA、LNA等技术。但这些技术或多或少仍有潜在的肝*性以及效率低下等问题，工业界与学界也意识到，化学修饰对于小核酸药物递送十分重要，但如靶向性等大量问题单纯依靠化学修饰还是难以解决，最终还是需要依靠递送系统。
2.4小核酸药物递送系统发展概况
小核酸药物要想发挥效果，需要先克服诸如核酸酶降解、较短的半衰期、血液循环中的免疫识别、靶组织中的积累、跨膜转运以及从和溶酶体逃逸等一系列挑战。虽然通过结合化学修饰，可大大降低了核酸酶稳定性和避免免疫识别，但是，其他问题仍有待解决，而载药系统可以极大程度地解决化学修饰所不能解决的问题，提升小核酸药物治疗的有效性和安全性，因此载体系统可谓是小核酸给药的重中之重。
目前针对RNAi给药，好的递送系统是解决挑战的重中之重，目前领先公司Alnylam获批的药物一款采用脂质体LNP、一款采用Galnac递送系统。
3、反义寡核苷酸（ASO）已上市及潜力药物分析（略）
目前全球上市的ASO药物一共有8个，这8个药物的作用机制也不完全一样。
3.1Fomivirsen—开创ASO药物之先河
3.2Mipomersen—降脂领域第一款ASO药物
3.3Eteplisen—争议中前行的ASO药物
3.4Nusinersen—第一款重磅炸弹
3.5Inotersen—商业化上落于下风
3.6Volanesoren—静待继续开花结果
3.7Golodirsen与Viltolarsen—后续值得