来源：医药魔方
作者：医药魔方
免疫治疗在肿瘤医学领域掀起了惊涛骇浪，让“人类从未离治愈癌症如此之近”，其中PD-（L）1药物虽炙手可热，却并不适合每一个人，目前业界公认，肿瘤患者应先买票（测biomarker）、再上船（使用相应药物），以确保治疗能够获益，避免白白浪费时间与金钱。
▌多版本“船票”可选
什么样的患者适合登上PD-（L）1的船？最有名的biomarker当属PD-L1蛋白表达。如肿瘤组织中高表达，这样的患者更可能从PD-（L）1抑制剂治疗中获益。Keynote研究[1]显示，免疫治疗在PD-L1高表达（≥50％）的非小细胞肺癌患者中显示出显著优于一线化疗的疗效。然而，PD-L1表达水平的高低并无明确阈值，临床上也有低表达或不表达PD-L1的患者从抗PD-L1治疗中获益，其作为生物标志物的灵敏度、特异性还有待商榷。
另一热门生物标志物为基因组微卫星高不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）。多项临床研究[2-4]证实，MSI-H/dMMR的实体瘤患者在接受免疫检查点抑制剂治疗时有显著获益，并且这样的获益突破了癌种限制[5]。年，美国FDA批准了首款不针对肿瘤类型，而是以MSI-H/dMMR为适应证的抗肿瘤疗法。我国也有一款自主研发的皮下注射PD-L1抑制剂——恩沃利单抗注射液即将上市，届时国产PD-（L）1药物也将可以不限瘤种地用于具有MSI-H/dMMR标志物患者。然而，MSI-H/dMMR在人群中的比例不高，在不同癌种中的发生率也存在较大差异，目前已知发生率较高的实体瘤为子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌等。因此，亟需寻求更好的生物标志物，帮助预测患者对免疫治疗的应答。
肿瘤突变负荷（TMB）是近来研究较多的另一种定量的生物标志物，其定义为肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量，即每百万碱基（Mb）中被检测出的体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。体细胞的非同义突变可表现为RNA和蛋白水平的变化，产生的新表位、肽段等被自身免疫系统识别为非自身抗原。理论上，TMB越高，能够被T细胞识别的新抗原越多，从免疫治疗中获益越多。
▌买TMB的票，上PD-（L）1的船
在一项关于晚期NSCLC的研究[6]中，研究者对接受PD-1抑制剂治疗的NSCLC患者进行了全外显子（WES）测序，结果显示，非同义突变负荷与客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）相关。另一项研究[7]中，研究者检测了三个II期临床试验中接受PD-L1抑制剂单药治疗的位初治和位经治疗晚期NSCLC患者治疗前肿瘤样本的TMB，结果显示，相比多西他赛，TMB-H的患者接受PD-L1单药治疗PFS有改善。Spigel等[8]分析了64位仅接受PD-（L）1抑制剂单药治疗的晚期NSCLC患者的临床数据，发现在阈值为15突变/Mb时，TMB与PD-（L）1抑制剂疗效有相关性，TMB-H患者（＞15突变/Mb）相比TMB-L患者（＜15突变/Mb），免疫检查点抑制剂的有效治疗时间更长。
CheckMate-研究[9]数据也验证了TMB作为预测性生物标志物的优越性，TMB-H和TMB-L的患者接受PD-1抑制剂单药治疗有效率分别为21％、5％，联合CTLA-4抗体治疗有效率分别为46％、16％。
图1CheckMate-研究结果
有研究者检测了CheckMate-研究中部分患者的TMB，结果显示，TMB-H患者的ORR为46.8％，中位PFS为9.7个月，显著高于非TMB-H患者（ORR为28.3％，中位PFS为5.8个月）[10-11]。
以上研究为TMB可能作为预测免疫治疗效果的独立生物标志物提供了证据，欧洲临床肿瘤学会（ESMO）和ESMO亚洲也已经在指南中将TMB作为了可能的生物标志物，对于TMB高（＞10突变/Mb）的患者，建议将ipilimumab联合nivolumab作为一线治疗方案。
▌国内TMB-H适应症研究开始用药
去年6月，FDA已批准pembrolizumab用于治疗TMB-H（≥10个突变/Mb）、既往治疗后病情进展且无满意替代治疗方案的不可切除或转移性成年和小儿实体瘤。目前，我国已上市的PD-（L）1抑制剂中尚无一款药物获批TMB-H适应证，但已有相关临床研究开展。由我国自主研发的全球首个进入临床开发的皮下注射PD-L1单域抗体——恩沃利单抗已于日前完成TMB-H晚期实体瘤关键研究首例患者用药。这是该药进*的第二个“不限癌种”适应症，其治疗既往标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其他实体瘤的新药上市申请，已于今年1月被纳入优先审评，有望引领中国MSI-H/dMMR实体瘤领域的免疫治疗。
作为国内首个进入TMB-H生物标志物实体瘤适应症研究的PD-L1抑制剂，与目前已经上市及在研的PD-（L）1抑制剂相比，恩沃利单抗的独特之处在于它是一种纳米抗体，兼具了传统抗体与小分子药物的优势：分子量小、水溶性高、稳定性高、组织穿透力强，从而表现了出不俗的抗肿瘤疗效和安全性。皮下注射给药方式，无输注反应，可用于不适合静脉输液的患者，用药更便捷。
期待未来的临床研究提供更多生物标志物相关证据，精准筛选可获益于免疫治疗的肿瘤患者人群，让每一张船票都值回票价。
参考文献
[1]ReckM，Rodríguez-AbreuD，RobinsonAG，etal；KEYNOTE-Investigators.PembrolizumabversuschemotherapyforPD-L1–positive.
[2]OvermanMJ，McDermottR，LeachJL，etal.NivolumabinpatientswithmetastaticDNAmismatchrepairdeficient/microsatelliteinstability-highcolorectalcancer