白癜风在线咨询 http://pf.39.net/bdfyy/姜丽华教授在中国医师协会麻醉学医师分会年年会上的精彩讲课,为我们揭示了抗胆碱药物在肺保护中的多重机制。她以自身的研究为引子,深入探讨了抗胆碱药物盐酸戊乙奎醚在动物模型,如内毒素诱导的新生大鼠急性肺损伤以及缺血/再灌注诱发的大鼠肺损伤中的关键保护作用。同时,她也分享了临床观察到的盐酸戊乙奎醚对围手术期肺损伤的显著效果。更为重要的是,姜丽华教授还指出,盐酸戊乙奎醚不仅对肺脏有保护作用,对心脏、肠道、肾脏、脑组织等器官也展现出不同程度的保护潜力。然而,其在损伤后的修复机制仍待进一步深入探索,这将有助于我们更全面地理解盐酸戊乙奎醚在临床实践中的价值。
接下来,我们将一起走进抗胆碱药物的世界,探讨胆碱能受体与抗胆碱药物之间的复杂关系。胆碱能受体,作为能够与乙酰胆碱特异性结合的受体,在药理学上被分为毒蕈碱型受体(M受体)和烟碱型受体(N受体)。这两类受体在中枢和周围神经系统中广泛分布。M型受体,特别是M、M2和M3亚型,在副交感神经系统中扮演着关键角色,涉及多种生理效应,如心脏活动的调控、平滑肌的收缩以及消化腺的分泌等。而N受体,分为N和N2两种亚型,则主要与神经-肌肉接头的兴奋性突触后电位相关。
抗胆碱能药,如盐酸戊乙奎醚,是一类能够阻断胆碱受体、取消乙酰胆碱生理效应的药物。这类药物在临床上已有悠久的应用历史,且种类繁多。其中,盐酸戊乙奎醚是一种选择性作用于M、M3受体亚型的抗胆碱药,对M2、M4受体的选择性较弱。相较于常用的非受体选择性抗胆碱药阿托品,盐酸戊乙奎醚在多个方面展现出了显著的优势,近年来在临床上的应用也逐渐得到了广泛的认可。前文提及,盐酸戊乙奎醚作为一种新型选择性抗胆碱药,其独特之处在于主要选择作用于M、M3受体,而对M2受体的作用相对较弱或不明显。这种选择性作用使得盐酸戊乙奎醚能够不阻断突触前膜M2受体对神经末梢释放乙酰胆碱的调控,从而有助于维持交感神经系统的平衡。此外,该药物主要作用于脑、腺体和平滑肌,并显示出对心脏M2受体的选择性保护作用。临床医师使用盐酸戊乙奎醚时,不会观察到心率加快或心肌耗氧量降低的情况,这使得它成为高血压和心脏病患者的理想选择。同时,由于对膀胱和结肠的M2受体作用较弱,该药物能够保留一定的平滑肌运动功能,降低尿潴留的风险。
值得注意的是,盐酸戊乙奎醚对N、N2受体也具有一定的作用,这使其能够解除因迷走神经高度兴奋而导致的平滑肌痉挛。其主要的药理机制在于与M、N胆碱受体结合,从而抑制节后胆碱能神经支配的平滑肌与腺体的生理功能。这一机制不仅对抗了乙酰胆碱和其他拟胆碱药物的毒蕈碱样及烟碱样作用,还有助于保护交感神经节前纤维神经递质平衡的调控作用。此外,盐酸戊乙奎醚能够透过血脑屏障,展现出全面而强大的中枢和外周抗胆碱作用。
综上所述,盐酸戊乙奎醚的抗胆碱作用既具有选择性,又全面而强大。它能够更好地对抗有机磷农药中毒导致的胆碱能功能亢进的一系列症状,同时减少或减轻不良反应。这一特性使得盐酸戊乙奎醚在临床上具有广泛的应用前景。盐酸戊乙奎醚通过多种机制展现出显著的肺保护作用,主要包括以下四个方面:①抑制腺体分泌,从而扩张支气管,减少肺不张现象,进而降低术后肺部并发症的风险;②改善呼吸力学参数,对于患有肺水肿、成人急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)以及哮喘等肺疾患的患者,该药物能够优化其呼吸力学指标,提升呼吸功能;③抑制炎性因子的释放,通过减少多种炎性介质的分泌来减轻炎症反应;④改善微循环,通过解除血管平滑肌的痉挛状态,促进肺微血管内皮细胞的再生,并降低肺微血管内皮细胞的通透性。正是基于这些卓越的肺保护作用,盐酸戊乙奎醚在临床上的应用日益广泛,也吸引了众多研究者,包括我们课题组,对其进行深入探讨。自年至今,我们一直致力于盐酸戊乙奎醚肺保护机制的系列研究。动物试验显示,在急性肺损伤(ALI)及成人急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发病过程中,全身炎症反应扮演着至关重要的角色。这些病症实质上是过度全身炎性反应在肺部的一种体现。当患者罹患ALI/ARDS时,其中枢神经系统、神经反射以及体液化学成分的改变会导致胆碱能受体密度上升,进而引发血管平滑肌和气道平滑肌张力的增高,最终导致气道阻力和反应性的急剧增加。肺的通气道中主要分布着M3受体,而肺组织中M和M3受体则各占约半壁江山。盐酸戊乙奎醚能够有效地拮抗这种胆碱能作用,通过解除肺微小血管的痉挛状态来降低腺体分泌,同时松弛支气管平滑肌以减轻气道阻力,增加呼吸流量并改善肺通气状况。此外,盐酸戊乙奎醚还具备细胞保护功能,它能提升细胞对缺血和缺氧的耐受力,稳定诸如溶酶体和线粒体之类的亚细胞结构,减少溶酶体酶的释放,并抑制花生四烯酸代谢物的生成及休克因子的形成,从而有效减轻全身炎症反应的程度。
我们课题组在年发表的一项研究进一步证实了盐酸戊乙奎醚对内毒素(LPS)诱导的新生大鼠ALI具有显著的保护作用,尤其是在损伤前的预防性干预措施下效果更为显著。其作用机制可能在于盐酸戊乙奎醚通过调控神经性胆碱能系统来平衡促炎与抗炎反应;同时作用于N受体以恢复交感神经的正常状态,减少肾上腺素及去甲肾上腺素的释放;并通过解除血管平滑肌的痉挛状态、提高细胞对缺血缺氧的耐受力以及稳定细胞膜和溶酶体线粒体等细胞器的膜结构来发挥其肺保护作用。课题组在深入研究后发现,针对新生大鼠的内毒素性急性肺损伤(ALI),盐酸戊乙奎醚能够显著抑制内毒素受体CD4和Toll样受体4(TLR4)的表达,从而阻断炎性信号的传导途径,减少炎症介质的产生,进而遏制肺损伤的进一步发展。预先给予盐酸戊乙奎醚可以有效地抑制肺组织中核因子-kB(NF-kB)的活化,进而抑制调控免疫炎性基因转录的NF-kB信号通路,降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6和IL-0等炎症因子的表达。此外,盐酸戊乙奎醚还可能通过抑制P38蛋白激酶(P38-MAPK)信号通路,降低促炎因子TNF-α的释放。
在术前使用盐酸戊乙奎醚的情况下,可以显著降低新生大鼠肺组织中的缺氧诱导因子α(HIF-α)含量,从而通过抑制HIF-α通路发挥抗炎作用,进一步减轻炎症反应和肺水肿的症状。同时,盐酸戊乙奎醚还能通过作用于一氧化氮(NO)的舒张途径和内皮素-(ET-)的收缩途径,延缓野百合所致大鼠肺高压的进展,并改善肺小动脉壁的增厚情况。
此外,低浓度的盐酸戊乙奎醚能够通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K/Akt)信号通路促进Akt的磷酸化,加速细胞迁移,从而促进血管生成;而高浓度则抑制Akt的磷酸化,进而抑制细胞迁移和血管生成,这在肺损伤的进程中发挥了双重调节的作用。
针对缺血/再灌注诱发的大鼠肺损伤,盐酸戊乙奎醚同样显示出保护作用。它能够降低肺组织中TNF-α的含量,增强抗炎介质IL-的含量,抑制腺体分泌,保护肺毛细血管基底膜,解除血管平滑肌痉挛,降低肺血管阻力,并减轻肺间质和肺泡水肿,从而有效地减轻肺损伤。盐酸戊乙奎醚对ALI或全身炎症反应的干扰可能涉及两种机制。其一,通过神经性胆碱能系统,该药物能阻断M和M3受体,有助于解除支气管平滑肌痉挛并减少腺体分泌。同时,它还能保护M2受体对神经系统的反馈调节,使交感与副交感系统恢复平衡。此外,盐酸戊乙奎醚还能作用于神经节及中枢的N受体,抑制应激的交感神经,进而减少肾上腺素及去甲肾上腺素的释放,并解除血管平滑肌痉挛。其二,盐酸戊乙奎醚亦可通过非神经性胆碱能系统来抑制免疫细胞炎性介质的生成,从而实现对肺的保护。临床研究显示,盐酸戊乙奎醚在减轻全身炎性反应方面表现出显著的治疗效果。例如,在体外循环心脏手术中预先使用该药物,能够有效地抑制细胞因子TNF-α和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的释放,进而降低患者的呼吸指数,提升氧合指数和肺动态顺应性,从而有助于减少体外循环术后肺部并发症的发生。此外,多项临床研究也证实了盐酸戊乙奎醚在术前、术后的应用对于心脏手术患者具有显著优势。与术前单独应用相比,其能够更有效地抑制呼吸道腺体分泌,预防喉痉挛,降低术后肺炎的发生率,并缩短患儿在重症监护病房(ICU)的停留时间。
在新生儿肠梗阻的围术期,盐酸戊乙奎醚的应用同样显示出积极效果。它能明显改善因术前呕吐误吸引发的肺炎症状,减少腺体分泌,提升患儿的末梢循环,降低硬肿症的发生率,并缩短术后ICU停留时间。此外,该药物还能通过非神经性胆碱能系统显著抑制炎性介质TNF-α、IL-6和IL-0的分泌,且提前干预效果更佳。
对于单肺通气的老年患者,盐酸戊乙奎醚能够增加术中肺顺应性,并在术后显著降低血液中TNF-α及表面活性蛋白-D(SP-D)的浓度。在肺癌根治术的围术期使用该药物,能有效减少肺内分流,改善动脉氧合及肺换气功能,为患者提供一定的肺保护作用。
心肌保护
经过深入的研究,我们发现盐酸戊乙奎醚不仅对肺部具有显著的保护作用,而且对全身其他器官,包括心肌,也展现出了不同程度的保护效果。课题组在年发表的《上海医学》杂志上的研究显示,盐酸戊乙奎醚可能通过抑制迷走神经的作用,进而减弱M受体途径信号的增强,从而在一定程度上减轻先天性心脏病患儿在体外循环下行心脏手术时所遭受的心肌缺血再灌注损伤。此外,其他研究还表明,盐酸戊乙奎醚能够通过其选择性阻断M受体的机制,进一步减少心肌缺血再灌注后的线粒体损伤,并缩小心肌梗死的面积,从而实现对心肌的有效保护,其效果甚至优于山莨菪碱。
脑保护
盐酸戊乙奎醚在脑保护方面同样展现出了显著的效果。研究显示,该药物能够通过抑制新生大鼠脑缺血再灌注过程中的细胞色素C(Cytc)和半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)蛋白的表达,从而减少神经细胞的凋亡,提高细胞活性,进一步减轻神经细胞的损伤。此外,盐酸戊乙奎醚还能解除肺、脑微血管的持续痉挛所导致的急性微循环功能障碍,为脑保护提供了新的治疗策略。
肠保护
盐酸戊乙奎醚在肠保护方面同样展现出卓越的效果。该药物能够通过稳定细胞膜、抑制细胞凋亡,并增强肠黏膜细胞对缺氧的抵抗力,从而显著改善肠黏膜的缺血缺氧状况,降低由此导致的肠黏膜屏障功能损伤。此外,它还能有效减轻肠组织的炎性反应,优化肠道微循环,并抑制肠道对创伤的应激反应。
肾保护
本课题组前期研究发现,盐酸戊乙奎醚能够通过下调缺氧诱导因子-α(HIF-α)的表达,进而降低炎症因子的释放,并上调谷氨酰胺(Gln)的表达,以减轻炎症反应。这一机制有助于减轻内毒素血症新生大鼠的肠损伤。同时,盐酸戊乙奎醚还能通过抑制HIF-α的表达来减少炎性炎症因子的释放,从而减缓肾脏超微结构的破坏,进而减少内毒素血症时的肾损伤。此外,它还能通过保护谷氨酰胺代谢途径,抑制肾小管细胞的凋亡,为肾脏提供保护。无论是在基础研究还是临床研究中,盐酸戊乙奎醚都展现出了显著的保护作用。它能够通过抗炎、抗氧化应激、抗细胞凋亡以及保护微血管内皮细胞等机制,对肺提供有力的保护。同时,该药物还能通过改善微循环、稳定细胞膜的稳定性等途径,对心、肠、肾、脑等重要器官发挥保护作用。尽管如此,盐酸戊乙奎醚对于不同原因引发的肺动脉高压的具体作用机制尚需深入探究。其中枢抗胆碱和中枢呼吸兴奋等作用,也有待进一步的研究和发掘,以期为更多患者带来福音。