新的一年到来，我们的癌症治疗也应迎来全新的治疗进展，为患友们带来全新的治愈希望。纵观近几年来癌症治疗取得的进展，免疫治疗仍然是最重要的内容。今天我们要科普的主题同样与免疫治疗相关。但与以往不同的是，我们今天要聊的，是一个值得我们警醒的临床试验：抗癌治疗不是一场“歼灭战”，而是一场“持久战”。在抗癌治疗中，如果一味的想着“功毕于一役”，有时反而会起到反效果！1双免疫联合，竟会起到反效果？大家都知道，虽然抗癌免疫药物PD-1抑制剂对绝大多数癌症都有着非常惊艳的疗效，但它的不足同样非常明显：单药使用，PD-1抗体仅对约20%的人群有效。这个硬伤怎么应对？目前，临床上最常采用的方法就是采取PD-1抑制剂的联合治疗。通过PD-1与其他抗癌药物的联合，既能大幅提高治疗的有效率，还有1+1＞2的妙用。在实际的临床中，PD-1联合化疗、PD-1联合靶向甚至于双免疫治疗的联合（PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂）都是抗癌的热门方案，也确实在一些患者身上取得了非常不错的疗效。毫无疑问，联合治疗是我们对抗癌症的大趋势，也实实在在给患者们带来了突破性的治疗获益。但这样的结果往往会给我们带来一种错觉：越多抗癌药物联合在一块，能起到的疗效也就越强。于是，很多患者们陷入了一种误区：“我要一口气把重磅药物都用在抗癌初期，争取把癌症一举消灭！”而事实是理想很丰满，现实却骨感。近期，权威医学杂志JCO公布了一项“失败”的临床试验，给大家敲响了警钟。在一项随机双盲的三期临床试验中（Keynote），研究者纳入了位非小细胞肺癌患者。这些患者都具备这些特点：都没有EGFR或ALK突变；PD-L1表达均大于等于50%；都未经过任何抗癌治疗。可以说，这些患者对免疫治疗应该是非常敏感的。临床试验将他们分为两个治疗组进行对照，一组使用PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂进行治疗，也就是我们常说的“双免疫联合”，而另一组仅使用PD-1抑制剂进行治疗。既然是免疫治疗高敏感人群，那么两种药联用，一定比一种药单独使用效果好。而这个临床的结论，却让人大跌眼镜：双免疫联合组的中位总生存期为21.4个月，而PD-1抑制剂单药组的总生存期为21.9个月；双免疫联合组的中位无进展生存期为8.2个月，PD-1抑制剂单药组的数据为8.4个月。两者之间其实没有决定性的差距。但在安全性上，双免疫联合组出现了更多严重不良反应以及相关的死亡。基于这个临床结果，这个临床试验被相关安全委员会建议停止在参与临床的患者中使用PD-1抑制剂以及CTLA-4抑制剂联合的方案。所以，并不是在任何情况下，抗癌治疗的药物越多疗效越好的！抗癌药物的联合应该在最合适的情况下使用。2什么样的癌症病情适合双免疫联合治疗？判断一种治疗方式是否有效，临床试验以及获批的适应症是最佳的标准。以下是我们汇总梳理的7个双免疫治疗癌症积极的临床试验：1用于术后恶黑患者的辅助治疗疾病复发风险比单药PD-1降低一半一直以来，专家和病友都在疑惑：既然单药PD-1抗体在恶性黑色瘤等实体瘤患者中能起效了，那么双免疫治疗到底能不能提高疗效，甚至提高治愈率？IMMUNED研究是一项多中心2期临床试验，入组的是手术已经将全身病灶切除干净的晚期恶性黑色素瘤患者，1:1:1分组，一组接受双免疫治疗进行巩固，一组接受单药PD-1抗体进行巩固，一组接受安慰剂对组。名患者参与了这样研究，中位随访28.4个月。结果提示：三组2年的无疾病进展生存率分别是70%、42%和14%。也就是说，在安慰剂对照组，86%的病人在2年内肿瘤已经复发转移；在单药PD-1抗体组，58%的患者在2年内肿瘤已经复发转移；而双免疫治疗组，只有30%的患者疾病出现了复发转移。相比于单药PD-1抗体，双免疫治疗优势明显。更重要的是，从生存曲线上看，双免疫治疗组疾病复发转移的风险在18-24个月后基本就处于平台期了。也就是说，绝大多数患者如果2年内不出现疾病复发转移，这些病人后续就大概率可以长期生存了。那么，这些经过手术切除干净的晚期恶性黑色瘤患者，原本的临床治愈率只有15%左右，现在提高了接近70%——双免疫治疗，让临床治愈率提高了4倍！当然，这只是小规模数据，3期临床试验还在进行中。2用于眼脉络膜恶黑有效率突破个位数PD-1抗体免疫治疗最敏感的实体瘤就是恶性黑色素瘤，在皮肤型恶性黑色素瘤中，单药PD-1抗体就可以取得30%-40%的有效率，双免疫治疗的有效率甚至高达60%。但是，对于黏膜来源的恶性黑色素瘤，尤其是眼脉络膜来源的恶性黑色瘤，单药PD-1抗体的有效率低于5%。近期，一项入组89名难治性晚期眼脉络膜恶性黑色瘤患者的2期临床试验，给出了略正能量的答案：双免疫治疗用于此类患者的有效率为12%、控制率为36%，中位总生存时间为15个月，疗效维持时间最长的超过了30个月。虽然疗效依然不算好，但是至少已经比单药免疫治疗进步了一大步。3用于单药PD-1耐药后的晚期肾癌有效率20%PD-1抗体单药治疗失败后的晚期实体瘤患者，是不是就从此与免疫治疗无缘了？其实不是的，一部分患者还可以从双免疫治疗中再次获益。JCO杂志公布的一项小规模临床试验显示：45名PD-1抗体单药治疗失败的晚期肾癌患者，接受了双免疫治疗，客观有效率为20%，中位无疾病进展生存时间为4个月，起效的患者疗效维持时间较长，其中至少2名患者已经疗效维持时间超过1年。4用于复发难治的卵巢癌有效率31.4%卵巢癌，主要靠外科手术、传统化疗以及PARP抑制剂治疗为主。一直以来，免疫治疗用于卵巢癌，数据都不算太好。近期，JCO杂志公布的2期临床试验，数据还不错。名铂类化疗短期内（62%的患者是半年内）就复发转移的难治性晚期卵巢癌患者，接受了免疫治疗。49名患者接受的是PD-1抗体单药治疗，51名患者接受的是双免疫治疗。临床试验显示：PD-1抗体单药治疗组有效率为12.2%，双免疫治疗组有效率为31.4%，两组的无疾病进展生存期分别为2个月和3.9个月。5用于伴肉瘤样分化的晚期肾癌有效率超60%肾癌，绝大多数都是透明细胞癌，但是其中也有一部分患者是其他少见病理类型，比如合并肉瘤样分化的肾癌。双免疫细胞用于这类特殊类型的晚期肾癌患者，一直缺少大规模数据。入组上千名患者的国际多中心三期临床试验checkmate研究中，可以把伴肉瘤样分化的肾癌患者，专门挑出来分析一样，样本量还不小。总人群名患者中，有名中高危的伴肉瘤样分化的晚期肾癌患者，其中接受双免疫治疗的患者有74人，接受索坦治疗的有65人：临床试验显示：接受双免疫治疗组，有效率高达60.8%（接受索坦治疗组只有23.1%），其中包括18.9%的患者肿瘤完全消失（索坦组只有3.1%）。更重要的是，长期随访下来，接受双免疫治疗这一组，有超过50%的患者长期生存、临床治愈，导致中位总生存期尚未达到/无法计算。6用于微卫星稳定的胆道系统肿瘤疾病控制率44%胆管癌、胆囊癌，是比胰腺癌更难治、生存期更短的癌王。其中一小部分患者为微卫星不稳定（MSI阳性）的患者，这类患者接受免疫治疗，自然疗效很好。但是MSI阳性或者肿瘤突变负荷TMB高的胆管癌患者，毕竟只占少数，对于绝大多数MSS（微卫星稳定）的患者而言，双免疫治疗，或许是一条出路。39名复发难治的晚期胆管癌患者，接受了双免疫治疗，结果显示：客观有效率为23%、疾病控制率为44%。起效的患者基本都是胆囊癌和肝内胆管癌患者，疗效维持的中位时间尚未达到。7用于口腔鳞癌新辅助治疗病理缓解率73%中晚期口腔鳞癌，需要接受放化疗和手术综合治疗。近期，也有学者开始探索，利用免疫治疗作为手术前的新辅助治疗。14名患者接受了PD-1抗体单药作为手术前的新辅助治疗，15名患者接受了双免疫治疗。29名患者均在计划的时间内顺利完成了手术，没有因为免疫治疗新辅助而导致手术被耽搁。数据显示：两组的病理缓解率为54%和73%。其中分别有1名和3名患者实现了主要病理学缓解（也就是说切下来的肿瘤组织里，癌细胞的成分已经小于10%，甚至是完全没有了）。中位随访14.2个月，89%的患者依然健在（另外1名患者死于脑梗发作，和肿瘤无关）。通过这些临床数据的解读，相信我们能更好的用好免疫抗癌药物这一利器！
