前言
年3月比利时肿瘤微环境和治疗耐药实验室GabrieleBergersSarah-MariaFendt课题组在NatureReviewsCancer发表了题为“Themetabolismofcancercellsduringmetastasis”的综述文章，重点阐述了转移癌细胞在转移过程中选择性地、动态地适应它们的代谢特征，许多转移瘤与它们起源的肿瘤相比，表现出不同的代谢特征，使它们能够在新的环境中存活和生长，这些阶段相关的代谢特征（如有机酸代谢物等）可能为预防或减少转移提供治疗依据。
中文标题：癌细胞在转移过程中的代谢
发表期刊：NatureReviewsCancer
影响因子：60.
发表时间：年3月
背景介绍
癌症转移很大程度上不可治愈，是癌症患者致死的主要原因。癌细胞可侵入肿瘤血管，以直接或间接的方式通过淋巴系统进入血液循环，大多数癌细胞在转移过程中会发生死亡，只有少数可以外渗并转移到其他器官。但癌细胞不是随机转移的，一方面与癌细胞的类型相关，另一方面转移细胞需要有机酸等代谢特征才能生存生长，在癌细胞原发部位的营养等因素可能有较大差异。这种代谢重组可以通过转录控制，例如表观遗传的改变，也可能通过翻译后或代谢物对酶的可利用性作用。这篇综述主要围绕转移细胞在转移级联的不同步骤中显示出存活和增殖的动态代谢变化。
主要内容
1.转移过程中有机酸代谢调节
被转移的癌细胞在前往远处的器官时，会经历动态的代谢变化，以适应不同的微环境，表现出代谢可塑性。而代谢灵活性则建立在细胞营养灵活性的基础上，指的是转移的癌细胞可以使用不同的代谢物（丙酮酸、乳酸等有机酸代谢物）来满足转移中特定步骤所施加的相同代谢需求。代谢可塑性和代谢灵活性这两种现象都有助于癌细胞转移的完成。
图1
转移癌细胞中代谢物的可塑性和灵活性
2.代谢物的可塑性
许多营养物质都可以促进转移过程中代谢物的可塑性。大多数的代谢研究集中在肿瘤迁移和侵袭的早期转移过程上，只对少数的营养物质在几个转移过程上进行了分析。文章讨论了四种营养物质，即乳酸、丙酮酸、谷氨酰胺和脂肪酸（有机酸代谢物），在调节肿瘤侵袭、循环中生存和次级部位定植方面的作用（图2、3）。
图2
侵袭和循环（分离）癌细胞的代谢
多种营养物质和代谢物促进了癌细胞的侵袭和迁移能力(a)以及它们在循环中的存活(b)
3.有机酸代谢物（丙酮酸和乳酸代谢）
丙酮酸是由葡萄糖和其他支持糖酵解途径的营养物质产生的，并可以在乳酸脱氢酶(LDH)催化的一步反应中产生乳酸。丙酮酸（和乳酸）可以可逆地转化为丙氨酸，导致丙酮酸盐产生丙氨酸。
3.1侵袭性和运动性癌细胞的丙酮酸和乳酸代谢
癌细胞的代谢变化调节了推动迁移和侵袭的信号通路。乳酸和丙酮酸代谢可以通过诱导驱动和促进对肿瘤细胞迁移和侵袭的各种信号通路和分子，直接促进癌症侵袭。
3.2循环肿瘤细胞中的丙酮酸和乳酸代谢
乳酸和丙酮酸可供循环中的肿瘤细胞使用，并支持它们通过血液循环成功转化。摄取乳酸和丙酮酸可以增强循环中肿瘤细胞对氧化应激的抵抗力，来帮助循环肿瘤细胞存活。
3.3转移定植过程中丙酮酸和乳酸的代谢
癌细胞到达一个遥远的器官，需要适应新的环境，并创造一个允许增殖的环境（图3）。与原发部位相比，定植的癌细胞很可能暴露于继发部位的不同类型或水平的营养物质中，有证据表明丙酮酸和乳酸促进了体内肿瘤的增殖。
图3
癌细胞在远端器官中定居的代谢
不同的营养物质和代谢途径支持转移的癌细胞在肺(a)、淋巴结(b)、腹膜(c)和大脑(d)的过程。
4.谷氨酰胺—有机酸代谢物
谷氨酰胺是血浆中最丰富的游离氨基酸。许多癌细胞会摄取谷氨酰胺，谷氨酰胺可以通过碳或氮代谢促进非必需氨基酸和核苷酸的合成。谷氨酰胺也可以在线粒体中转化以补充三羧酸循环，或者被完全氧化以产生ATP（谷氨酰胺分解）。
4.1侵袭性和运动性癌细胞的谷氨酰胺代谢
有研究表明谷氨酰胺代谢对侵袭很重要（图2a），癌细胞可以依赖谷氨酰胺和胱氨酸代谢来改变细胞粘附和激活侵袭信号。
4.2循环癌细胞中的谷氨酰胺代谢
到目前为止，谷氨酰胺代谢支持循环肿瘤细胞的证据较少(图2b，c)，有研究表明，谷氨酰胺的不同过程可能会影响循环肿瘤细胞。
4.3转移定植过程中的谷氨酰胺代谢
有研究描述了定植癌细胞中谷氨酰胺代谢的变化（图3），表明谷氨酰胺和胱氨酸的代谢可以支持癌细胞在远处的器官中定居。
5.脂肪酸—有机酸代谢物
脂肪酸是合成代谢和分解代谢过程中的重要燃料。脂肪酸可以从头合成，也可以从细胞外空间吸收。脂肪酸作为细胞膜中脂质的重要组成部分，可以作为重要的信号分子，其去饱和状态和双键位置可以定义膜的物理、化学和生物特性，如膜流动性。
5.1侵袭性和运动性癌细胞的脂肪酸代谢
癌细胞可以从各种营养物质中从头合成脂肪酸，有证据表明，这有助于癌细胞的侵袭和迁移能力。脂肪酸无论是被吸收还是从头合成，都可以在细胞中被进一步加工。而脂肪酸代谢可以通过改变细胞信号和调节表观遗传修饰物来增加肿瘤细胞的迁移和侵袭。
5.2循环癌细胞中的脂肪酸代谢
在某些肿瘤类型中，转移性癌细胞可以在血液循环中暴露于较高的脂质水平(图2b，c)。根据转移途径的不同，脂肪酸可能用于保护某些循环中的癌细胞。
5.3转移性定植过程中的脂肪酸代谢
脂肪酸的摄取和代谢可以促进转移的癌细胞在多个器官中（图3）。脂肪酸的摄取、合成和修饰通过多种机制促进了转移位点的定植。
6.有机酸代谢物等代谢转移
当癌细胞通过转移级联转移时，有几种代谢脆弱性可能是靶向的。这包括但不限于乙酸、丝氨酸、丙氨酸、脯氨酸和天冬酰胺等有机酸代谢物（图2、3）。
6.1乙酸代谢
乙酸盐是一种营养物质，可以转化为乙酰辅酶a或通过乙酰辅酶a产生不同的酶，可以通过血液循环和肝脏等其他器官生产。
6.2丝氨酸，丙氨酸，脯氨酸和天冬酰胺的代谢
丝氨酸、丙氨酸、脯氨酸和天冬酰胺是细胞产生的非必需氨基酸。丝氨酸由糖酵解中间体3-磷酸甘油酸产生，丙氨酸由丙酮酸制成，脯氨酸和天冬酰胺通常由谷氨酰胺产生，是转移级联反应步骤中的关键代谢物。
7.有机酸代谢物的灵活性
多项研究表明，癌细胞依赖不同的营养物质来满足相同的代谢需求，这种现象被称为代谢灵活性，这可能使它们能够克服转移级联中特定步骤的障碍。
8.循环肿瘤细胞中的ROS防御
抗氧化代谢和对ROS的抵抗对癌细胞在循环中的存活至关重要，癌细胞可以依赖不同的营养物质来避免ROS诱导的细胞死亡，如细胞铁死亡等（图4）。许多营养物质，包括丙酮酸，乳酸，脂肪酸，谷氨酰胺和葡萄糖，都可以促进循环肿瘤细胞中的ROS抵抗。
图4
转移形成过程中的营养物质的缺乏
癌细胞可以使用多种营养物质来支持通过转移级联过渡时产生的特定代谢需求
9.肿瘤细胞中ATP的产生
癌细胞在远处器官定植的能量可能与蛋白质和细胞外基质的产生和运输有关，这是高能量要求的过程。在转移定植过程中，癌细胞可以依赖不同的营养物质（例如，脂肪酸、脯氨酸、葡萄糖）来适应它们的能量需求（图4）。
转移的癌细胞需要一定的代谢性，即营养性，这依赖于转移器官、细胞状态、细胞来源、微环境或表观遗传。已经发生的转移进一步证明了不同的治疗方法，在这种情况下，代谢靶向疗法将是最有效的，因此新辅助治疗的临床试验可能是评估代谢治疗的一个有效策略。
10.转移瘤的代谢进化
一旦癌细胞成功转移到远处的器官，继发肿瘤就表现出与原发肿瘤相似的行为——既生长、增殖，又可以重新生长，有许多证据表明原发性癌症及其转移性子代的代谢谱不同。原发肿瘤及其转移瘤的在代谢属性上不同，因为转移瘤具有适应特定环境的生长优势（图5）。
图5
选择和适应过程有助于原发肿瘤和转移瘤之间的代谢差异
作为继发性肿瘤生长的癌细胞受到不同环境的挑战
内容总结
根据人们之前的研究，一些新的证据描述了癌细胞在转移过程中存在代谢脆弱性，可能会阻止在转移过程中生存和生长。这些脆弱性不仅以肿瘤类型的方式表现，而且动态的依赖于转移过程的位置。转移性的成功也受转移性肿瘤需要适应相应器官的营养成分影响。代谢特征的复杂性和营养成分使治疗目标的代谢途径更具挑战性，未来还需要对肿瘤细胞的转移进行更详细研究。
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癌细胞在体内不是随机转移的，这与癌细胞类型、代谢特征和癌细胞原发部位的营养条件等因素相关。这篇综述总结了转移细胞在转移的不同步骤中显示出存活和增殖的动态代谢变化。这为阶段相关的代谢特征为预防或减少转移提供治疗依据，也可能成为评估代谢治疗的一个重要策略。其中乳酸、丙酮酸等有机酸代谢物，在调节肿瘤侵袭、循环中生存和次级部位定植方面起重要作用，在未来对肿瘤的研究中有可能有更多应用。
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