妊娠相关血栓性微血管病SFHELLP [复制链接]

血栓性微血管病(thromboticmircroangiopathy,TMA)是以微血管性溶血性贫血和血小板减少为特征的病症,微血管病性溶血的特点是外周血中存在红细胞碎片。事实上，TMA不是一种单一的疾病，而是综合征，同时TMA也不能作为一个临床诊断，而是属于一系列病因带来的病理改变。

前言

妊娠相关的血栓性微血管病（TMA）主要包括微血管病性溶血、血小板减少、和终末器官损伤。在妊娠期，TMA常常表现为HELLP综合征，以溶血、肝酶升高、血小板减少为主要特征，是一种暴发性的、危及生命的机能紊乱，对产妇和新生儿产生不同程度的影响。HELLP综合征和子痫前期必须与其他类型的TMA相鉴别以确保有效干预，例如非典型溶血性尿*症综合征（aHUS）需要依库丽单抗，血栓性血小板减少性紫癜（TTP）需要血浆置换。

伴严重表现的子痫前期（PE-SF）

早在20世纪三十年代医院，轻度子痫前期被描述为中度高血压伴尿中检测到微量到白蛋白。重度子痫前期被定义为显著的高血压伴蛋白尿。而随着时间的推移越来越清楚的是，除了血压和尿蛋白之外，还有其他的症状和体征决定了重度子痫前期的定义。。

伴严重表现的子痫前期（PE-SF）诊断标准为妊娠≥20周新发的高血压，合并至少一种严重表现，而不再评估尿蛋白。蛋白尿对于无严重表现子痫前期的诊断仍然是必要的，但是在PE-SF的诊断中并不需要。子痫前期是一种异质性、全身炎症性疾病，可进展为内皮细胞损伤和终末器官受累。虽然子痫前期经常损伤到肾脏，但其它的终末器官包括脑、眼、肝脏等也会受到累及。随着内皮损伤的进展，存在毛细血管渗漏（例如，肺水肿）以及微血管病性溶血性贫血和血小板减少症的风险，这是TMA的典型特征。

溶血、肝酶升高、血小板减少（HELLP）综合征

HELLP综合征的定义是溶血(微血管病性溶血性贫血)、肝酶升高和血小板计数减少(血小板减少症)三联征。从妊娠中期(20周)一直到产后都会发生HELLP。患有HELLP的女性通常有其他症状和体征，如不适、恶心/呕吐、右上腹或上腹部疼痛。

溶血通常定义为至少有一项以下表现：（1）外周血涂片异常，提示微血管病性溶血性贫血(如裂红细胞)；（2）总胆红素1.2mg/dl；（3）乳酸脱氢酶(LDH)U/L；或（4）触珠蛋白正常的下限。

肝酶升高被定义为谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)正常上限的2倍。

血小板计数减少定义为血小板水平10万/μl。

将这些标准结合起来能够特异性诊断HELLP，随之而来的是孕产妇的并发症也显著增加。常见的不良后果包括肺水肿、肾损伤、DIC、输血和收住ICU。只有部分HELLP特征(符合1-2项标准)的女性比满足全部HELLP特征(符合全部3个标准)的女性预后好。

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）

TTP是一种罕见的TMA疾病，最常见的原因是机体获得性产生了抗ADAMTS13(I型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶，一种可以剪切VWF的酶)的抑制性自身抗体。缺少ADAMTS13会导致大量VWF多聚体的累积，导致血小板聚集和微血管血栓形成。在无法解释的微血管病性溶血性贫血和血小板减少的情况下，如果ADAMTS13活性降低(10%)则可以诊断TTP。

对于在怀孕的前半期出现明显血小板减少的孕妇，应该排除TTP，因为这个时期不可能出现子痫前期和HELLP。在那些有TTP个人史或家族史的人群中应该高度怀疑TTP。对于在妊娠后期或产后出现溶血和严重血小板减少的女性，应该检测ADAMTS13活性水平以排除TTP。这一点至关重要，因为血小板输注可能会加重TTP的潜在疾病，并且增加神经或心血管事件、甚至死亡的风险。而主要的治疗方法应该是血浆交换，它可以从血液循环中去除ADAMTS13抑制剂。

由于TTP和HUS之间存在病史相关性，从而导致TTP的诊断出现混淆和延迟。TTP的孕产妇不一定存在血小板减少、溶血性贫血、急性肾损伤、发热和精神状态改变的五联征。溶血和血小板减少可能是TTP唯一的特征。

78例获得性TTP患者的登记资料显示，20%的患者没有神经系统异常，仅有5%的人发热，10%有急性肾功能衰竭。出现急性肾损伤，尤其是血肌酐明显升高（＞2倍正常上限），则更倾向于诊断aHUS。对于那些有TMA但临床表现模棱两可的患者，评估ADAMTS13活性水平对于缩小鉴别诊断范围是至关重要的。

典型的溶血性尿*症综合征（HUS）

HUS的特点是微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤三联征。既往HUS按腹泻阳性或阴性进行分类。以腹泻为主要症状或首发症状的患者归类为典型溶血性尿*综合征，而无腹泻的患者为非典型溶血性尿*综合征(aHUS)。这种分类的作用很有限，因为aHUS也可能出现胃肠道症状，如恶心、呕吐和腹泻。然而，腹泻的出现是触发进一步评估的重要症状。当腹泻是血性并伴有微血管病性溶血性贫血和血小板减少症时尤其如此。在这种情况下，最可能的病因是产志贺*素的大肠杆菌，这种情况被称为STEC-HUS。应通过志贺*素免疫测定、聚合酶链反应（PCR）粪便检测、或粪便培养来明确诊断。STEC-HUS治疗的主要方法是支持治疗。

非典型溶血性尿*症综合征（aHUS）

aHUS的特征是微血管病性溶血性贫血、血小板减少和终末器官损伤。急性肾损伤几乎总是存在，血肌酐升高已被作为涉及aHUS受试者临床研究的入选标准。一项来自法国的aHUS受试者大型队列研究数据显示，81％的首发aHUS成人患者需要透析，46％的患者进展为终末期肾病（ESRD）。由于aHUS的炎性本质，通常会出现其他体征和症状，如神经系统症状（头痛、精神错乱、癫痫发作）或胃肠道症状（腹痛、腹泻）。不受控制的补体激活现在被认为是aHUS的主要原因。据报道，在多达60％的aHUS病例中，调节补体系统的基因发生了突变。这有可能是补体调节因子中的功能丧失性突变或补体激活因子中的功能获得性突变。

基因突变分析可以预测aHUS某些病例的远期结局，但在另一些病例中，尽管有可识别的补体异常，结局依然很差。无论补体基因突变情况如何，补体过度激活都可能是由基础疾病触发的。引起补体扩增的基础条件包括怀孕、造血或实体器官移植、系统性红斑狼疮或恶性肿瘤。当aHUS是由继发原因引起时，主要治疗是针对潜在的病因。当原发性病因不易治疗或是难治性aHUS时，应考虑用依库丽单抗进行补体阻断治疗。年，美国FDA批准了依库丽单抗（Eculizumab）用于治疗aHUS，这极大地改善了疾病的长期预后。

妊娠相关非典型溶血性尿*症综合征

（P-aHUS）

当aHUS发生在妊娠或产后时，称为妊娠相关的aHUS（P-aHUS）。在文献中，P-aHUS经常被归类为产科并发症，诸如子痫前期、胎盘早剥、死胎或产后大出血。然而，它也可能在简单的分娩后出现。由于P-aHUS与PE-SF、HELLP有重叠特征，所以经常被误诊。对于以下患有微血管病性溶血性贫血和血小板减少症的女性，应考虑妊娠相关的aHUS：（1）妊娠20周；（2）产后48-72小时；或（3）有HUS的个人或家族史。对于妊娠20周以后或产后48小时的女性，诊断可能更困难。然而，与PE-SF和HELLP相比，P-aHUS患者通常有严重的溶血和肾损伤。在一项纳入87例P-aHUS受试者的大型登记研究中，平均LDH水平为U/L，血肌酐为6.1mg/dl，都大于5倍的正常值上限。相比之下，在一项纳入名HELLP受试者的大型队列研究中，中位LDH水平为U/L，血肌酐为1.1mg/dl。鉴别诊断HELLP和P-aHUS是至关重要的，因为P-aHUS的一线治疗是用依库丽单抗进行补体阻断。由于诊断延误，糖皮质激素和/或血浆置换也通常被尝试作为一线治疗。但这些治疗对于P-aHUS的效果较差，并且可能会由于延迟了适当的护理，而增加产妇的风险。