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呼吸科医师需要对此类疾病有较全面的了解和足够的警惕性，最后才能通过临床‐影像‐病理多学科的密切合作做出正确诊断。
肉芽肿性肺疾病（granulomatouslungdisease，GLD）是一组以肉芽肿性炎症和肉芽肿形成为共同病理特征的肺部疾病，由于这一组疾病在临床症状、胸部影像学表现等方面无特异性，加之有时病理学也不能做出明确诊断，故临床诊断和鉴别诊断非常困难，极易造成误诊和漏诊。那么呼吸科医师如何才能做出正确诊断呢？
引发GLD的7大“凶手”
GLD病因众多、临床表现和胸部影像学不具有特征性，有时病理学也难以明确诊断。临床上能引起GLD的病因很多，主要包括：（1）各种微生物感染所致肉芽肿：如结核或非结核分枝杆菌、真菌（如曲霉、隐球菌、组织胞浆菌、球孢子菌）、寄生虫感染等。（2）外源性过敏性肺泡炎。（3）无机粉尘或异物沉积：硅沉着病、铍肺、吸入性肺炎（颗粒性物质吸入）等。（4）血管炎性肉芽肿病：肉芽肿性多血管炎（GPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）、淋巴瘤样肉芽肿病、坏死性结节性肉芽肿病、支气管中心性肉芽肿病。（5）结缔组织疾病：类风湿结节。（6）其他原因不明的肉芽肿：结节病、朗格罕斯细胞组织细胞增多症。（7）遗传性：如慢性肉芽肿病、各种先天性免疫缺陷病导致的肉芽肿性淋巴细胞性间质性肺疾病（GLILD）等。
GLD疾病谱广泛，可分为这3类
GLD是临床病理工作中较为常见的病变，包括一组不同病因的疾病，其疾病谱广泛，由于该病的治疗及转归截然不同，因此正确诊断尤为重要。GLD按照病理病因可以分为３类：一、感染性疾病：包括结核及非结核分枝杆菌、真菌、寄生虫及少见细菌感染。结核和非结核分枝杆菌表现为干酪样坏死性肉芽肿或数量不等的非干酪性肉芽肿。干酪样坏死性肉芽肿镜下病变中心为粉染、颗粒状、组织结构彻底消失的凝固性坏死，周围可见纤维母细胞、数量不等的上皮样组织细胞、Langhans巨细胞及淋巴细胞。二、非感染性疾病：包括结节病、坏死性结节病样肉芽肿病、Weneger’s肉芽肿、GPA以及EGPA、外源性过敏性肺泡炎等。三、肿瘤性疾病：包括Langhans组织细胞增生症等。病变主要位于双肺上叶，在细支气管周围呈结节状分布，或形成空洞性病变。疾病晚期可出现海星状瘢痕样改变，甚至呈特征性的蜂窝肺样表现。在镜下，淋巴细胞及大量嗜酸性粒细胞背景中可见单核组织细胞样Langhans组织细胞，散在多核巨细胞。GLD的病理学表现多为非特异性改变，必须仔细进行病原学检查，密切结合临床及影像学表现，才能得出较为准确的诊断，为临床治疗提供依据。
GLD如何进行病理诊断？
三管齐下很重要
临床上，GLD常需取组织进行病理检查。在病理诊断上，不同病因的肺部肉芽肿性疾病在病变分布、肉芽肿形态、有无坏死及坏死形态、浸润的炎症细胞等方面各具特点，对鉴别诊断有重要意义；有时需结合临床、影像学表现综合诊断，尤其是对于一些小的活检标本（如支气管黏膜活检、超声支气管镜活检、穿刺活检标本等）。而感染性肉芽肿性疾病还需行特殊染色。GLD的病理诊断，原则上，需结合病变分布特点、肉芽肿的形态及其伴随病变三方面综合考虑。1、不同肉芽肿疾病在肺组织内的分布不同，了解肉芽肿的分布特征对其鉴别诊断非常重要（表1）。如：结节病沿淋巴道分布，继发性结核沿气道或随机分布。肉芽肿性病变的分布特征需要外科切除标本低倍观察。对于内科肺活检（如经支气管镜肺活检或穿刺活检的标本），由于组织较小，病理往往难以评价肉芽肿的分布特征，需要结合胸部CT。表1：肉芽肿性肺疾病病变的分布特征及相关疾病2、肉芽肿的形态：结节病、慢性铍肺、结核病的肉芽肿结节上皮样细胞排列紧密，境界清楚。过敏性肺炎、热浴肺病，药物反应的肉芽肿结节上皮样细胞排列松散，有时仅见散在多核巨细胞。应当注意，免疫抑制患者的感染性肉芽肿上皮样细胞常常排列疏松，有时缺乏多核巨细胞，容易被忽略，特别需要临床医生在病理申请单中注明。图1~4结节病的典型病理学表现：图1为结节病肉芽肿位于肺间质，上皮样细胞排列紧密，境界清楚；图2可见结节病的肉芽肿周围纤维组织及胶原纤维组织增生；图3可见结节病肉芽肿内星状小体（白箭头所示）、schaumann小体（*箭头所示）；图4为结节病偶见小灶纤维素样坏死HE染色低倍放大图5过敏性肺炎的肉芽肿典型表现，可见细胞松散，呈星芒状HE染色低倍放大图6隐球菌呈棕褐色椭圆形，组织支架也呈棕褐色条索状（箭头所示）六胺银染色低倍放大图7隐球菌呈紫红色椭圆形，支气管内黏液也呈紫红色（箭头所示）PAS染色低倍放大图8~11患者女，36岁，间断发热、咳嗽、咳痰1年半，咯血1个月余，胸部CT提示肺部多发实变影，骨扫描提示多发骨转移，图8示支气管镜活检标本HE染色，图9可见支气管黏膜表现为急性及慢性炎症，其内见大量淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、中性粒细胞浸润，小灶纤维素样坏死，图10为图9同一视野放大，均为HE染色，图11为抗酸染色下阳性表现（箭头所示），低倍放大；组织培养为非结核分枝杆菌（堪萨斯菌）感染3、伴随病变：在肉芽肿性疾病中，除肉芽肿外，尚有一些其他伴随病变，如坏死、纤维组织增生、炎细胞（淋巴细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞等）浸润、血管炎、包涵体、异物等，不同疾病其常见伴随病变不同，对鉴别诊断非常有帮助。常见具有鉴别意义的病理组织学特征及其诊断意义见下表（表2），希望对病理医生诊断及临床医师阅读病理报告有所帮助。表2：与肉芽肿性肺疾病具有鉴别意义的病理组织学特征及其诊断意义
出现肉芽肿病理表现，
注意与这些病鉴别
过去认为结节病在我国是罕见病，随着对结节病认识的不断深入，现在我国结节病确诊例数有了大幅的增加。由于结核分枝杆菌感染非常常见，出现肉芽肿病理表现都会考虑到结核病，临床上与结核病最难鉴别的疾病是结节病。二者在临床和病理上有时很难鉴别，很多医师会把结节病误诊为结核病，因此提高二者的鉴别诊断水平尤为重要。由于生活环境和方式的变化，我国外源性过敏性肺泡炎的发病率有逐渐升高的趋势，在常规实验室检查和支气管镜检查仍未能明确的间质性肺疾病中，通过胸腔镜或外科肺活检方法，有近四分之一（33/，24.4%）的患者诊断为外源性过敏性肺泡炎，位居各种原因首位。ANCA相关性血管炎病理上表现为坏死性肉芽肿伴有血管炎和中性粒细胞浸润，当活检组织取材不好时，很难与感染性疾病相鉴别，加之ANCA相关性血管炎的临床表现和胸部影像学与肺部感染也非常相似，临床有时极易误诊为肺部感染。遗传因素和免疫缺陷导致的肺部肉芽肿疾病一直是被忽视的角落。慢性肉芽肿病（CGD）是染色体隐性遗传性疾病，以皮肤、肺及淋巴结广泛肉芽肿性损害为特点的遗传性粒细胞杀菌功能缺陷病，临床表现以反复发生严重感染以及在反复感染的部位形成色素沉着性肉芽肿为特征。免疫缺陷病的病因可以为原发，也可以为继发，前者多为遗传因素，约占60%。原发性免疫缺陷病中的普通变异型免疫缺陷病（
